Siccome Albert Einstein non era soddisfatto del principio di indeterminazione sfidò Niels Bohr con il seguente famoso esperimento mentale: "Riempiamo una scatola con del materiale radioattivo che emette radiazioni casuali. La scatola ha uno sportello, che viene aperto e chiuso immediatamente, da un orologio, a un preciso istante, permettendo così a un po' di radiazione di uscire. In questo modo il tempo è già noto con precisione. Vogliamo ancora misurare la variabile coniugata energia, con precisione. Non c'è problema dice Einstein: pesiamo la scatola prima e dopo. L'equivalenza tra massa ed energia, derivante dalla relatività speciale ci permetterà di determinare precisamente quanta energia ha lasciato la scatola". Bohr ribatté come segue, per di più applicando l'equivalenza massa-energia sviluppata proprio da Einstein: "Se l'energia esce, la scatola è più leggera e si solleverà leggermente sulla bilancia. Questo cambia la posizione dell'orologio. Quindi l'orologio devia dal nostro sistema di riferimento stazionario, e quindi per la relatività speciale, la sua misurazione del tempo sarà diversa dalla nostra, portando ad un inevitabile margine d'errore". Infatti, un'analisi dettagliata mostra che l'imprecisione è correttamente data dalla relazione di Heisenberg.

All'interno della diffusa (ma non universalmente accettata) interpretazione di Copenaghen della meccanica quantistica, il principio di indeterminazione è inteso come il fatto che a un livello elementare, l'universo fisico non esiste in forma deterministica, ma piuttosto come una collezione di probabilità, o potenziali. Ad esempio, il modello (probabilità di distribuzione) prodotto da milioni di fotoni che passano attraverso una fessura di diffrazione, può essere calcolato usando la meccanica quantistica, ma il percorso esatto di ogni fotone non può essere predetto da nessun metodo conosciuto. L'interpretazione di Copenaghen sostiene che non può essere predetto da nessun metodo.

Einstein era convinto che questa interpretazione fosse errata. Il suo ragionamento era che tutte le distribuzioni di probabilità precedentemente conosciute, sorgessero da eventi deterministici. La distribuzione di un lancio di moneta può essere descritta con una distribuzione di probabilità (50% testa e 50% croce). Ma questo non significa che i movimenti fisici siano impredicibili. La meccanica classica può essere usata per calcolare esattamente come ogni moneta atterrerà, se le forze agenti su di essa sono conosciute. E la distribuzione testa/croce si allineerà con la distribuzione di probabilità (date forze iniziali casuali).

Einstein assunse che ci fossero delle variabili nascoste nella meccanica quantistica che sottostanno alle probabilità osservate. Né Einstein né altri sono mai riusciti a costruire una teoria della variabile nascosta soddisfacente, e la disuguaglianza di Bell illustra alcuni aspetti critici di questa ricerca. Anche se il comportamento di una particella individuale è casuale, è correlato al comportamento delle altre particelle. Quindi, se il principio di indeterminazione è il risultato di qualche processo deterministico, deve essere il caso che particelle poste a grande distanza trasmettano istantaneamente l'informazione a tutte le altre, per assicurare che ci sia una correlazione nel comportamento.

Tuttavia, recentemente è stato proposto un meccanismo basato su una teoria classica del pendolo, il quale genera impredicibilità e quantizzazione a partire da un sistema deterministico. Gli autori della teoria non sanno al momento come verificare questa ipotesi.